QT延長綜合征與KVLQT1基因
關(guān)鍵字： QT延長遺傳性QT延長綜合征（LQTS）又稱特發(fā)性LQTS，它是一種以QT間期延長（LQT）突發(fā)性昏、驚攣、甚至猝死為特征的先天性心臟病。近年來研究發(fā)現(xiàn)：LQTS與一些基因的突變和缺失有關(guān)。這些基因共有4種類型：它們分別定位于11p15(LQT1)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27（LQT4），編碼合成相應(yīng)的心肌離子通道蛋白。其中，與心肌鉀離子通道有關(guān)的基因?yàn)镵VLQT1（LQT1）及HERG（LQT2）。而SCN5A（LQT3）與心肌鈉離子通道有關(guān)。Wang等研究發(fā)現(xiàn)50%以上的LQTS與KVLQT1異常有關(guān)。本文就KVLQT1在LQTS中的研究進(jìn)展作一概述。
1 LQTS
先天性LQTS有二種遺傳方式：一是常染色體顯性遺傳，稱Romano-Ward綜合征；另一種為常染色體隱性遺傳。稱Jervell-Lange-Nielsen綜合征，該類型伴先天性聾啞，較為少見，約10%患者無家族史。獲得性LQTS通常由電解質(zhì)紊亂、低體溫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、神經(jīng)壓食及抗心律紊亂藥物等引起。
LQTS的臨床特點(diǎn)有二：（1）心電圖提示LQT。由于QT間期受心率變化的影響較大，故肢體II導(dǎo)聯(lián)上測得QT間期，需根據(jù)Bazett的公式進(jìn)行矯正，計算心率修正QT間期（QTc）。若QTc＞0.44s則診斷為LQT.當(dāng)QTc＞0.50s以上’患者發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速或室顫等致死性心律紊亂和可能性極大。此外，部分LQTS患者還有竇性心動過緩、ST段及T波變化等心電圖表現(xiàn)；（2）患者多次不明原因的暈厥、驚攣發(fā)作史。LQTS病情隱匿兇險。猝死發(fā)生率極高。由于先天性LQTS可使家族中多名成員受累，而且某些時候其首發(fā)癥狀即為致命的，故早期確診是預(yù)防性治療LQTS的關(guān)鍵。
2 KVLQT1基因和LQTS
keating等開始研究LQTS時，推測因編碼鈉、鉀、氯、鈣等離子通道的基因或調(diào)控這些基因或其產(chǎn)物的基因發(fā)生突變，從而導(dǎo)致心肌復(fù)極延遲。KVLQT1基因最早由Wang等發(fā)現(xiàn)、克隆及命名，他們研究發(fā)現(xiàn)KVLQT1是一種編碼心肌鉀離子通道蛋白的基因。而且該基因的突變是LQTS基因異常類型中最常見的。它位于11p15.5.大小約700kb’在人類心臟、腎臟、肺及胎盤中均有表達(dá)，尤以心肌組織中表達(dá)含量最高。KVLQT1編碼的鉀通道屬電壓門控性，與minK基因共同表達(dá)形成心肌細(xì)胞中慢相激活鉀電流-IKs通道。該通道由6個跨膜區(qū)（transmembrane segments）S1～S6和1個門區(qū)（pore region)組成。
Wang與Keating等首先在16個LQTS先證者及其家系中發(fā)現(xiàn)KVLQT1基因的一種缺失突變和十種不同的錯義突變。隨后Li等報道發(fā)現(xiàn)相似的基因變異及一些新的突變形式，如疊接突變、新的錯義突變及不同大小的基因缺失，并試圖尋找最常見的突變類型。他們推測所有這些基因突變可能通過負(fù)調(diào)控機(jī)制或功夫喪失機(jī)制造成鉀通道門區(qū)和門區(qū)附近氨基酸序列的改變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞復(fù)極過程中傳導(dǎo)K+流的能力下降，尤其是IKs電流減小，心肌復(fù)極化減慢，心電圖上即表現(xiàn)出LTQ。心肌復(fù)極的延長使心肌細(xì)胞穩(wěn)定性下降、興奮性增加，易產(chǎn)生折返，導(dǎo)致快速室性等心律紊亂。總之，KVLQT1和其它三種基因一樣，影響了離子通道的功能，使內(nèi)向電流增加和外向電流減少，導(dǎo)致復(fù)極時間延長，產(chǎn)生LQTS的一系列癥狀。
3 治療前景
由于多年來對LQTS發(fā)病機(jī)制不詳，一直存在著交感神經(jīng)失平衡假說；左側(cè)交感神經(jīng)活性原發(fā)性增加或右側(cè)交感神經(jīng)原發(fā)性降低引起LQTS。因而首選治病方法是長期口服β受體阻滯劑。75%～80%的患者服用此藥有效，可改善預(yù)后，無效者考慮外科手術(shù)治療，行左側(cè)交感神經(jīng)切斷術(shù)和永久性心臟起搏器或自動復(fù)律除顫器的植入。現(xiàn)在隨著對LQTS發(fā)生機(jī)制在分子水平上的認(rèn)識提高，不僅可以應(yīng)用分子遺傳學(xué)手段協(xié)助臨床診斷。而且可針對不同的突變基因，根據(jù)該基因負(fù)責(zé)的離子通道，選擇相應(yīng)的離子通道阻滯劑或激動劑治療LQTS。Schwartzr報道應(yīng)用鈉離子通道阻滯劑可以增加SCN5A和HERG基因突變和LQTS患者的心率，有效地改善臨床癥狀。這類臨床試驗(yàn)性研究顯示該設(shè)想不僅可行，而且具有良好的應(yīng)用前景。
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